人类现在遭遇了一场前所未有的疫情，由新冠状病毒引起，首发于我国武汉，并逐渐蔓延。
如果说第一战场是抗疫前线，第二战场是药物和疫苗的研发，那么，第三战场就是医生对慢性病人的管理，比如风湿病病人。风湿病病人大都使用着免疫抑制剂，很多病人非常顾虑，在免疫抑制的情况下，是不是更容易感染病毒？但是，一系列研究的结果令人吃惊，发现风湿病治疗领域常用的一些药物居然有抗病毒的作用！
武汉大学生命科学院病毒重点实验室、上海巴斯德研究所，以及华东药学院的研究人员在生物预印本杂志发表论文，检测了治疗类风湿关节炎、红斑狼疮的一个常用药——来氟米特及其代谢物对新冠状病毒的抑制作用。令人兴奋的是，研究显示，来氟米特及其活性代谢物，在一般用药的血浓度（即治疗风湿病用药剂量范围内的浓度）即可对病毒有很好的抑制作用。
而且，这项研究不单是探讨了来氟米特及其活性代谢物对新冠状病毒的抑制作用，对其他几种让我们非常头痛的病毒也有效，比如埃博拉病毒，来氟米特（爱若华）也有很好的抑制作用，且抑制浓度小于10微摩尔/毫升，一般，10毫克/天的爱若华被用于治疗类风湿关节炎，用药3天~5天之内就可以达到这个浓度，甚至比这个浓度还要高。在做群体药代动力学实验的时候，如果给药20毫克/天，90%的病人血药浓度都可以超过30微摩尔/毫升，远远高于抑制病毒作用所需浓度。
抑制病毒需要多大剂量呢？抑制埃博拉病毒的时候，血药浓度不到10微摩尔/毫升，也就是说一般用药剂量的来氟米特达到的血药浓度是抑制病毒所需的三倍。
抑制H1N1流感，血药浓度要达到20微摩尔/毫升以上。
再说寨卡病毒，寨卡病毒是发生在南美、由蚊子传播的一种病毒造成胎儿的畸形，抑制该病毒所需的血药浓度也是在10微摩尔/毫升。
再看对新冠状病毒的抑制，研究人员用了两种病毒载量，一种病毒载量是0.03，一种病毒载量是0.05，这两个载量分别代表着中等的新冠病毒肺炎和重症的新冠病毒肺炎时的病毒载量。此时的抑制浓度是多少呢？爱若华的有效代谢物A771726（也叫泰瑞米特），它的抑制浓度是6~26微摩尔/毫升。如果用治疗类风湿关节炎的20毫克/天的剂量是可以达到并超过这个浓度的，也就是说：一般口服来氟米特（爱若华）治疗类风湿关节炎的剂量，就可以有效地抑制新冠状病毒。
新冠状病毒是怎么在我们身体里造成损害的呢？首先，这种病毒是可以通过打喷嚏、咳嗽，产生含有病毒的微小水滴(droplet)，它在空中大约飘两三米然后才落地，粘在物体上或者是门把手上或者电梯的按钮上，我们在按电梯或者接触物体的时候，就会粘上这样的病毒颗粒，而这些病毒在体外、在细胞外是没有生命力的。但是，一旦进入到我们的呼吸道，比如手去摸脸，摸鼻子和嘴，接触到了粘膜，这些病毒就借机进入到我们的呼吸道，它会和呼吸道细胞、肺泡细胞上的ACE2受体结合，粘在细胞上，然后开始膜融合。
新冠状病毒长什么样？它有一个包膜，有一个自己病毒的膜，穿过这个膜，它有蛋白，其中就有S蛋白，而S蛋白是可以结合到细胞上的，特别是呼吸道的细胞。这个膜里边包裹着什么呢？包裹着一个有接近3万个碱基的遗传密码，就是RNA的片断，而这个遗传密码它包括了8个基因。刚才讲了，病毒粘合到我们的细胞上以后，它的膜就开始和细胞膜融合，进入到了细胞浆，然后开始释放出它的遗传物质，在这个释放过程中间它需要能量，也需要信号的配合。释放出这段RNA以后，一部分结合到了核糖体上，开始translation。病毒RNA可以形成一段一段的mRNA然后去生产出一系列的病毒的蛋白片段，同时它又可以复制成同样的RNA模板——正的RNA变成负的RNA，负的RNA可以大量合成正的RNA。这些RNA在合成中需要原料，其中一个关键的原料，就是尿嘧啶（U）。而尿嘧啶在人体里，它的供应是通过两条途径，一条途径是原路合成，一般不太启动，还有一个是旁路合成，它支撑着我们一般的生理需求。当病毒进入以后，它启动了整个细胞内各种的生产器械，其中就有调动生产尿嘧啶以及其他的三种碱基。作为一个关键的原料，病毒对尿嘧啶的需求量是正常的大约200倍~400倍。AUGC这四种碱基进入流水线，合成了大量的RNA。而RNA合成了以后，就和蛋白一起组装成病毒，并释放到细胞外。
病毒有这几个步骤进入我们的细胞：先粘附结合到受体，比如S蛋白结合到ACE2，然后细胞开始覆盖病毒，在膜里形成一个水泡，而这个水泡是包含着病毒的载体，病毒开始释放出遗传物质，结合到核糖体后开始制造蛋白，同时又要复制RNA遗传物质，而这个时候需要尿嘧啶。而爱若华可以在多个环节抑制病毒：首先，在病毒释放的时候，爱若华可以抑制几个信号传导，包括AKT这个关键的酪氨酸激酶的信号传导，而抑制了这个信号传导的关键节点的时候，病毒释放就变慢了；第二，大量的尿嘧啶做为原料合成的时候，爱若华可以抑制/打断其原路合成，同时保持旁路合成来支撑一般的生理需求，而病毒此时没有办法再去复制。所以，爱若华可以通过多个环节抑制新冠状病毒的复制——新冠状病毒复制过程中的蛋白产生，甚至它的释放。可以看到，爱若华抑制冠状病毒不是偶然的，是基于它特别的机理而产生的。
病毒释放以后，进入到了其他的细胞，特别是II型肺泡细胞（对肺泡起支撑作用），进入到这些肺泡细胞以后，病毒就引起大量的炎症——巨噬细胞到了受损肺泡细胞的部位，开始释放炎症因子，启动了NF-κB，释放一系列的炎症因子，包括白介素6（IL-6）、IL-1、IL-17，而这些炎症因子会导致血管的通透性增加、间隙增大，此时很多的液体渗到了肺泡里，而当II型肺泡细胞没有办法起到它应有的支撑作用的时候，肺泡就开始萎缩、坍塌，造成通气减少；中性粒细胞也在趋化因子的招募下进入到病变的部位，造成I型肺泡细胞（通气的细胞）的损伤，然后产生低氧血症，ARDS（呼吸窘迫综合征）。再加上ACE2是遍布在我们身体其他重要器官的受体，如果产生病毒血症，就同时可以造成心衰、肾脏功能的损害、肝脏的损害，然后再加上缺氧，病人就出现了多器官功能衰竭。而这个时候爱若华还可以抑制炎症因子的产生、释放，抑制NF-κB，已经有很好的研究证明了这一点。
从病毒进入细胞释放、复制、转录以及安装，整个过程中间需要的信号传导，还有关键的尿嘧啶的供应，爱若华均是有证据可以抑制的，这就吻合了一开始讲到的我们国家学者所做的这项研究——来氟米特在比较低的浓度下就可以抑制病毒的复制，比如新冠状病毒的复制，同时来氟米特有抑制炎症的作用。
这一次疫情来临的时候，风湿病治疗的好几种药物都被尝试用于治疗新冠病毒引起的肺炎，包括了羟氯喹、IL-6的抑制剂，以及激素。其中，羟氯喹正在全世界做多中心的试验。羟氯喹是起什么作用的呢？它进入细胞后就产生了一种碱的环境，阻止了病毒泡中遗传物质的释放，稳定了抑制病毒的环境，把酸性环境变成了碱性环境。
至于来氟米特，病人和医生会问，来氟米特在抗病毒的同时会不会起到免疫抑制的作用？非常有意思的是，二者间有个时间差。在临床上，治疗类风湿关节炎，爱若华的起效时间是在一个半月左右，为什么呢？因为要抑制免疫的过度反应，常常是调节淋巴细胞。淋巴细胞的生存周期在两个月左右，也就是药物在调节淋巴细胞的时候，实际上是在一个周期内，把免疫过强或者是过敏的免疫调到正常的状态，需要一个月到一个半月的时间起效。但是抑制病毒则不需要这么长时间，现在爱若华治疗新冠病毒的临床观察实验正在进行，发现起效是2天~3天，这就吻合了体外试验的一些结果。来氟米特（爱若华）抑制病毒非常快，因为病毒非常强烈地需要嘧啶（是正常的200~400倍），而淋巴细胞在活化的时候，需要的是14倍的嘧啶。对于已经成熟的淋巴细胞，药物需要抑制住，让它们自然消亡，之后新的淋巴细胞则调节到一个正常的状态。所以，抗病毒和免疫抑制之间有个时间差，保证了抑制病毒的时候没有引起免疫抑制。病毒复制的时候所需嘧啶量极大，爱若华可以阻断嘧啶的原路合成，抑制二氢乳清酸脱氢酶（DHODH），抑制原路合成病毒就没有办法获得原料，然后就变成了残品或者是饿死了。所以，这是一个比较广谱的抑制病毒的思路，所有的RNA病毒、部分DNA病毒，爱若华都有这样的抑制效果。
现在，爱若华已经有20年的使用经验，超过百万病人应用。其中，用SSDM智能疾病管理系统观察了18万多的风湿病患者，可以看到爱若华对多种风湿病治疗均非常有效。同时，在风湿科300多种联合用药中，用SSDM系统可以列出不良反应谱，以加强安全用药、避免风险联合用药。SSDM和爱若华一起互相配合，是可以把用药安全性提高的，而且可以避免不安全的联合用药，寻找更好的安全应用，做到可预测、可预警，同时可以实现决策辅助。此外，爱若华也比较经济，每天的用药负担仅有3~6块钱；容易使用，爱若华是口服制剂，一天一次；现在，爱若华已经变成了一线用药、基础用药，它可以和生物制剂和其他DMARDs药联合使用，安全性非常好。爱若华本身就应用非常广泛，现在又增加了抗新冠病毒这样的研究，告诉我们它可以同时抑制病毒复制。
爱若华不单单可以抑制新冠状病毒！下面就让我们回顾既往研究，全面看看爱若华抗病毒的作用。
1、BK多瘤病毒
2005年，芝加哥大学Williams教授等在《NEJM》上发表的文章表明：来氟米特（爱若华）对于移植后BK病毒感染有很好的抑制作用。其抑制浓度比SARS-CoV-2的抑制浓度要高，在20微摩尔~25微摩尔时有很好的抑制作用，同时它在人体起效非常快，用药1天~2天就可以看到一些效果。
2、巨细胞病毒
多项临床研究证实，来氟米特（爱若华）还可用于器官移植术后巨细胞病毒（CMV）感染的治疗。巨细胞病毒是免疫抑制以后经常会出现的病毒感染，爱若华抑制巨细胞病毒，除了抑制其RNA，还抑制病毒蛋白的组装。
3、人乳头瘤病毒
Nguyen L等报道，来氟米特（爱若华）可有效治疗肾移植后因感染人乳头瘤病毒（HPV）而出现皮肤疣的儿童病例。该文章发表于《移植》（Transplantation）杂志。
4、HIV患者HSV感染
上图是艾滋病伴有人类单纯疱疹病毒感染而产生的肉赘，经过爱若华治疗，肉赘消失了。
5、EB病毒
爱若华治疗EB病毒的动物实验显示：爱若华很好地抑制了EB病毒的感染和复制。
现在有证据证明：来氟米特（爱若华）对新冠状病毒、BK病毒、巨细胞病毒、乳头瘤病毒（HPV）、EB病毒、单纯疱疹病毒都有抑制作用。
小 结
来氟米特（爱若华）抗病毒不是巧合，是必然。这是因为爱若华独特的作用机理——抑制嘧啶的原路合成，从而可以抑制病毒获取超量尿嘧啶的需求，RNA合成的关键原料就断供了，病毒就饿死了。但是，爱若华保留了嘧啶的旁路合成，就可以保证正常细胞的生理功能，特别是正常淋巴细胞的功能。
爱若华抑制病毒的作用是在三天之内就显现，比免疫抑制的作用来得要快，形成了一个30天左右的安全窗口期。也就是说，病毒感染时，用爱若华治好了、停药了、病毒消失了，这个时候免疫抑制并没有出现，所以有一个安全窗口。没有免疫抑制需求的病人，就可以避免产生免疫抑制的作用。
爱若华还可以抑制NF-κB，这跟糖皮质激素的作用机理有点相像，但是它没有糖皮质激素的不良反应。
同时，爱若华可以抑制一些信号传导，特别是细胞生存的几个信号传导，它可部分抑制，降低这些细胞的活性。比如说JAK/STAT，在1997年就证明了爱若华可抑制JAK/STAT 这条通路；还有就是AKT，即PI3K-AKT-mTOR这条通路，这条通路被抑制了以后，可以抑制病毒在细胞浆内释放，同时还可以抑制病毒的组装。
目前，爱若华已经用了20年，在百万病人身上使用，经过了时间和人群的考验。爱若华还有个特点，就是如果出现不良反应，比如说肝功能损害，可以服用消胆胺，快速地把血中的药物浓度清掉。为什么能清掉？因为爱若华有肠肝循环，我们可以用消胆胺打断循环，把爱若华从粪便中排出去。很多风湿病人在用爱若华治疗以后，控制了风湿病的活动程度，让她们成功的怀孕了，这个时候她们需要清除爱若华的浓度，就服用消胆胺11天，可以把爱若华的浓度清除到可检测线（0.02微摩尔）以下，非常安全。
爱若华是极少数可以对病毒和自身免疫性疾病一起抑制、一起抗的药物，在疫情期间，在智能疾病管理系统（SSDM）的帮助下，有望成为医生的有力武器，成为病人抵抗病毒和治疗风湿病的好药。它既可以抑制新冠状病毒，又可以治疗类风湿关节炎、红斑狼疮这一系列风湿病，希望爱若华能用在合适的病人身上，和医生配合，最后实现达标治疗，获得好的生活质量，得到健康。
参考文献：
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